Eiwitten zijn lange ketens van aminozuren. De verbindingen daartussen zijn op zichzelf extreem stabiel, maar in de natuur breken speciale enzymen, proteasen, ze razendsnel af. Onderzoekers hebben nu met AI-programma's voor eiwitontwerp hun eigen proteasen gebouwd die een doeleiwit op een vooraf gekozen plek doorknippen, meldt Ars Technica.
Alleen de kern bleef behouden
De onderzoekers namen van twee bestaande typen proteasen alleen het actieve centrum over, het deel dat de knip uitvoert. De rest van het eiwit lieten ze volledig opnieuw ontwerpen door AI. Zo konden ze enzymen maken die heel specifiek één volgorde van aminozuren herkennen.
Veel mislukkingen, daarna flinke verbeteringen
Het ging niet in één keer goed. Bij het type dat zink gebruikt, werkten aanvankelijk maar 14 van de 89 ontwerpen een beetje. Toen bleek dat een watermolecuul vaak in de weg zat, namen de onderzoekers dat water juist bewust op in het ontwerp. Daarna toonden 35 van de 38 ontwerpen activiteit. Door vervolgens aminozuren rond het actieve centrum systematisch te variëren, werden de beste varianten tientallen keren actiever dan het eerste ontwerp en bleven ze toch specifiek voor hun doel.
Waarom dit ertoe doet
Als laatste test ontwierpen de onderzoekers proteasen voor eiwitten die samenhangen met aandoeningen zoals alzheimer en frontotemporale dementie. Aanpassen van een bestaand ontwerp lukte niet, maar een nieuw ontwerp vanaf nul kon het doeleiwit in cellen doorknippen. De onderzoekers zien daarin een mogelijke route om ooit ziekmakende, misvormde eiwitten gericht onschadelijk te maken.
Dat is nog ver van een behandeling: het gaat om laboratoriumwerk, en de ontworpen enzymen zijn in veel gevallen minder actief dan natuurlijke varianten. Wel laat het zien hoe AI-ontwerptools in de biologie verschuiven van het voorspellen van eiwitvormen naar het bouwen van eiwitten met een gerichte functie.
